　原城が再び脚光を浴びるのは、島原天草の乱である。島原・天草両地区で圧政が続く中、台風や日照りで餓死者が続出、農民やキリシタンらの怒りが頂点に達する。 1637年（寛永14年）、16歳の天草四郎時貞を総大将として蜂起。当初は一揆勢が優勢であったが、やがて守勢に転じ、天草勢も加わり3万人余が原城に籠城する。幕府軍は12万人で取り囲んだが、守りが堅固で何度も攻撃に失敗し、鎮圧に成功したのは4ヵ月後であった。その後城は破壊され、一揆勢の無数の遺体が埋められた。鎮圧の1年半後にはポルトガル人が日本から追放され、いわゆる「鎖国」が始まった。 1938年（昭和13年）、原城跡は島原天草の乱の舞台として、国の史跡に指定された。